La cytisine est le poison violent du cytise. Depuis 40 ans, elle est utilisée pour aider à s’arrêter de fumer dans les pays de l’Est, (en Bulgarie sous la marque Tabex®). Les études contrôlées l’ont trouvée 1,83 fois plus active que le placebo avec un recul de 6 mois [1] . Mais c’est un produit naturel, donc non brevetable. En 2004, Pfizer en brevetait un dérivé, la varenicline, commercialisé en France sous le nom de Champix® (Chantix® aux USA). Un cycle complexe quasiment identique dans les deux molécules porte le groupement amine secondaire qui se lie au récepteur cholinergique nicotinique. Mais la nicotine et la cytisine ont une affinité modérée pour ce récepteur et s’en détachent assez facilement. Par contre, la liaison de la varenicline est 17 fois plus forte, ce qui fait qu’après une stimulation initiale, elle bloque le récepteur. La nicotine, ne pouvant se fixer sur ce site encombré, perd son efficacité. Cela ferait l’originalité de ce produit par rapport à la nicotine et à la cytisine, et le rendrait intéressant pour empêcher une reprise du tabagisme après une seule cigarette.

Cependant des incidents sérieux ont fait mettre rapidement ce médicament sous surveillance étroite de pharmacovigilance.

Les risques

Un article récent analyse les données collectées de 2004 à septembre 2009 par la FDA [2] sur les effets défavorables des médicaments (AERS) [3]. Les auteurs ont colligé les produits ayant fait l’objet de signalement pour effets secondaires sérieux. Ils ont retenu ceux pour lesquels plus de 200 cas de violences graves, homicides ou idées d’homicide, agressions et violences physiques avaient été rapportés.

Mais comment attribuer au produit cet effet qui peut être pure coïncidence ? Pour résoudre ce problème difficile, les auteurs ont calculé le pourcentage général de cas de violences parmi les cas signalés pour tous les produits. Puis ils ont calculé ce pourcentage pour chaque produit. S’il était identique au pourcentage général, ce produit était innocenté. Si la statistique le jugeait anormalement plus élevé, on considérait le risque disproportionné. Ainsi le pourcentage de cas de violences sous traitement par bupropion était de 0,95 % (35/3 689), contre 0,2 % pour tous les autres produits (1 902/776 480), soit un risque 3,9 fois plus élevé. Un critère supplémentaire retenu est que plus de 5 cas aient été signalés.
Pour 31 des 484 produits retenus, le risque a été jugé disproportionné. Le champion est le Champix® (18 fois plus élevé), avec 408 cas de violences, suivi de loin par le Prozac® fluoxétine (10,9 fois, 72 cas), le Déroxat® paroxetine (10,3 fois, 177cas). Suivent les amphétamines (9,6 fois, 31 cas). Pour la nicotine (3,9 fois, 11 cas), la disproportion n’est pas significative.

Dans le domaine psychiatrique, hormis les violences, de nombreux cas de suicides, d’idées suicidaires et de dépressions ont été signalés. La varenicline diminue le plaisir à fumer, en s’opposant à la sécrétion de dopamine dans le système de récompense sous l’effet de la nicotine. Une autre molécule, le rimonabant, avait été proposée pour bloquer le plaisir à fumer. Il s’oppose à la libération de dopamine par un mécanisme indirect, en bloquant les récepteurs aux cannabinoïdes endogènes. Il n’avait pas obtenu l’autorisation de mise sur le marché dans l’indication du tabagisme, mais avait été commercialisé pour la lutte contre l’obésité, Il coupait l’appétit, donc le plaisir à manger. Or il dut être rapidement retiré du marché pour des troubles psychiques analogues. Faudrait-il craindre que ce mécanisme de réduction du plaisir soit plus général, et que des produits plus puissants voient le jour ? Car clairement, si l’on n’avait plus aucun plaisir dans la vie, comment ne pas "se flinguer" ?

Or de tels troubles sont deux à trois fois plus fréquents chez les fumeurs, et des dépressions apparaissent parfois à l’arrêt du tabac. Comment faire la part de ce qui reviendrait à la varenicline ? Une étude portant sur le suivi de plus de 80 000 prescriptions de nicotine, bupropion ou varenicline n’a pas trouvé qu’elle augmentait le risque par rapport aux deux autres produits, et conclut à son innocence [4]. Dix essais à double-insu [5] ont comparé la survenue de manifestations psychiatriques sous traitement par varenicline (3 091 sujets) ou placebo (2 005 sujets). Hormis des troubles du sommeil 1,7 fois plus fréquents sous varenicline, des céphalées, aucune modification significative n’aurait été observée quant au niveau d’anxiété, d’humeur, d’activité physique [6].

En fait seule la pharmacovigilance peut détecter des effets peu fréquents, mais qui peuvent poser de graves problèmes à l’échelle de populations, et l’on ne peut faire une confiance absolue aux publications innocentant la varenicline, compte tenu des liens d’intérêt unissant bien des auteurs à Pfizer. A ce titre, la varenicline mérite une surveillance étroite. C’est vrai également pour la suspicion de troubles de la glycémie ou d’accidents cardiaques. Des douleurs thoraciques ont été signalées lors de l’étude princeps, mais n’ont pas été alors attribuées à des douleurs cardiaques. Une revue générale du NIDA [7] rappelle que la FDA signale une série de troubles visuels, moteurs, de somnolences, de vertiges pouvant être à l’origine d’une série d’accidents mortels et de chutes. Sans être formellement attribués au médicament, ces troubles ont été considérés suffisamment fréquents pour que les administrations responsables interdisent en 2008 l’usage de la varenicline aux pilotes d’avion, contrôleurs aériens, conducteurs de bus et de camions [8].

Les bénéfices

Tout médicament est dangereux. L’important est que le bénéfice soit suffisant pour justifier le risque à le prendre. Il est donc primordial de prouver l’efficacité par des essais comparatifs à double-insu. Mais de tels essais en "double-aveugle" inspirent une confiance trop aveugle dans les résultats. Car cela suppose que ni le patient ni l’expérimentateur ne puisse savoir qui a reçu le produit actif ou le placebo. Or malgré les précautions prises, c’est hélas possible, ne serait-ce que par les effets ressentis. Un test simple est de demander aux sujets s’ils ont deviné le traitement reçu. Normalement, ils devraient se tromper dans 50 % des cas. Dans la majorité des essais, on n’a pas posé cette question, alors qu’un tel biais peut énormément retentir sur les jugements [9]. De plus, la plupart des essais est financée par l’industrie pharmaceutique, ce qui tend à améliorer les succès, éventuellement parce que les résultats négatifs ne sont habituellement pas publiés [10].

Un nouveau médicament devrait se montrer plus efficace que ses prédécesseurs. C’est pourquoi je comprends mal que l’étude princeps de la varenicline l’ait comparée avec le bupropion et un placebo. Le traitement de référence aurait dû être clairement la nicotine. Certes le protocole eut été plus complexe, car un patch se distingue aisément d’une pilule. Pour une étude à double-insu, il aurait fallu utiliser un double placebo, c’est à dire comparer un groupe "varenicline associée à patch placebo", et un groupe "placebo de varenicline associé à patch nicotine". Mais on peut aussi y voir des raisons commerciales. Pfizer n’a peut-être pas voulu nuire à Nicorette®, qu’il cédait à la firme McNeil.

La nicotine n’est d’ailleurs pas d’une efficacité miraculeuse. La dernière méta-analyse a colligé 7 essais contre placebo, portant sur 2 767 fumeurs [11]. Les auteurs ont pu de plus obtenir les résultats d’essais non-publiés. Ils ont par ailleurs standardisé l’évaluation des résultats, considérant avec raison comme seul critère valable une abstinence totale de 6 mois. La nicotine double les résultats du placebo, avec la seule réserve que tous ces protocoles sauf un comportaient un soutien comportemental, d’ailleurs différent. C’est un point important, car l’effet propre de ce soutien dans le résultat global ne peut être évalué. Cependant, dans ces conditions, bien que fortement significative, l’efficacité est misérable : 6,75 % d’abstinence continue sur 6 mois, contre 3,28 % avec le placebo. On peut aussi faire d’autres réserves. Six essais étaient totalement financés par Pfizer. Le septième, qui bénéficiait également d’un financement public, n’avait pas été publié car il n’avait pas trouvé de différence significative. Il avait de plus montré la faiblesse du double-insu, les fumeurs ayant trop souvent deviné le traitement reçu,

Pour la varénicline , la dernière méta-analyse du groupe Cochrane a porté sur 10 essais la comparant au placebo [12]. L’abstinence totale pendant 6 mois a été le critère retenu. Dans l’étude princeps, on est plutôt surpris du niveau élevé général de succès. À 24 semaines, 29,6 % pour la varenicline, 11,8 % pour le placebo. Il faut signaler que cette étude avait exclu des groupes de grands fumeurs très résistants aux tentatives se sevrage, tels que les alcooliques et les sujets ayant une pathologie psychiatrique, tout comme les grands insuffisants respiratoires [13]. Globalement, la varenicline s’est montrée 2,31 fois plus active que le placebo. Mais tous les essais étaient entièrement financés par Pfizer, et aucun n’a testé la validité du double-insu.

Chez les utilisateurs de tabac oral (snus), une seule étude a comparé la varenicline au placebo. Le taux de réussite à 6 mois a été multiplié par 1,42, de 34 % à 45 % [14]. C’est bien inférieur aux résultats pour la cigarette, bien qu’il se soit agi d’une étude ouverte, totalement financée par Pfizer. Connaissant la relative innocuité du snus, il me semble peu éthique de faire courir le moindre risque supplémentaire à ces gens, quand le placebo s’est montré aussi actif.

Deux essais seulement ont comparé la varénicline au patch à la nicotine. Bien qu’il s’agisse d’essais "ouverts" et financés par Pfizer, elle ne s’est pas montrée significativement supérieure. Même si dans l’essai le plus important un effet significatif a été observé après 4 semaines de traitement (Succès multiplié par 1,7), cet avantage ne s’est pas confirmé par la suite [15] . Un tel résultat ne peut que modérer l’enthousiasme. Nous manquons cruellement d’études sur l’effet réel en population de la varenicline. Un travail anglais portant sur une base de données de médecine générale a interrogé les patients 6 mois après une prescription de varenicline. Les résultats, 49,5 % de succès, 11 fois plus fréquents en cas de traitement prolongé, sont cependant à prendre avec une grande réserve. Les 193 cas ne constituaient en effet que 26,4 % de réponses au questionnaire. De plus l’abstinence était jugée sur la seule déclaration non contrôlée : "Je n’ai pas fumé dans la semaine passée" [16]. Au total, il n’est pas du tout certain que la varenicline ait apporté une réelle amélioration par rapport au traitement antérieur.

Rapport bénéfice/risque

De nombreux articles ont publié de savants calculs sur le coût/bénéfice des traitements du tabagisme, quelquefois traduits en "nombre de vies sauvées". Je suis extrêmement réservé sur ces extrapolations, reprenant sans critique les taux de succès publiés, alors que les études à très long terme montrent que le résultats définitifs ne diffèrent guère des succès d’arrêts sans aide. De plus, les estimations sont en général très variables et régulièrement enthousiastes. Seule tranche une étude britannique consacrée à la prévention des reprises de tabagisme, qui trouve que la varenicline ne fait pas mieux que la nicotine, mais coûte 7 fois plus cher [17]. Sur internet, elle serait 2 fois plus chère que la cytisine.

Car le lobbyisme de Pfizer est extrêmement agressif et efficace. Médicament de prévention, le Champix® ne pouvait être simplement normalement remboursé par la Sécurité Sociale en tant que médicament curatif de première nécessité. Trois mois seulement après son lancement en France en Février 2007, les autorités sanitaires ont accordé 50 € par an et par fumeur aux dépens de la Sécurité Sociale pour son achat. Quelle performance ! Performance aussi, que soit toléré le contournement de la loi sur la publicité des médicaments de prescription médicale par une publicité télévisée indirecte signée Pfizer, proposant au fumeur de demander conseil à son médecin pour un traitement efficace ! Avec évidemment le soutien de sociétés savantes stipendiées.

Conclusion

C’est la durée de l’exposition à la fumée qui fait les risques à consommer le tabac. Ce qui importe pour un fumeur n’est pas de pouvoir arrêter quelques semaines, c’est d’abandonner définitivement la cigarette. Or, pour l’instant, les résultats à long terme de toutes les médications sont extrêmement décevants. Pour certains, prendre un produit supposé miracle est une étape dans le lent processus de maturation qui finit par aboutir à l’état d’ex-fumeur. Faute d’être efficace, encore faut-il qu’il ne soit pas ruineux pour le fumeur et la collectivité, et n’ajoute pas au risque à fumer. Ce fut un tour de force d’avoir fait regarder un fumeur comme un malade. Un fumeur est un être sain, à risque certes mais potentiellement, comme celui qui mange des tartines de beurre ou le gras de l’entrecôte. Mais rien ne justifie qu’on lui fasse courir le moindre risque supplémentaire, au nom de ce qui n’est qu’une prévention, un pari sur l’avenir. Or la varenicline, même dans les résultats les plus optimistes, ne me semble pas avoir changé fondamentalement le pronostic de l’arrêt du tabac. La nicotine a fait au moins la preuve de sa relative innocuité. Les lourdes présomptions qui pèsent sur le Champix®, qui pourraient bien aboutir à son retrait du marché, autorisent-elles à faire prendre un risque à des sujets en bonne santé, pour un bénéfice aléatoire ?